Năm 1430, Lê Khôi được triều đình sai trấn thủ Hóa châu, ông bỏ điếm canh, triệt giới nghiêm, chiêu tập dân phiêu lưu, khuyến khích làm ruộng, huấn luyện binh sĩ, chính lệnh nghiêm minh, nhân dân yêu kính, quân Chiêm Thành sợ oai.[6][7]

Năm 1430, Nông Đắc Thái, Bế Khắc Thiệu làm phản ở Thái Nguyên, triều đình triệu Lê Khôi trở về đánh dẹp, tháng 2 năm 1431, bắt được Nông Đắc Thái, Bế Khắc Thiệu.

Năm 1433, vua Lê Thái Tổ vời ông về để bàn định việc lập Thái tử, tháng 8 cùng năm, con trưởng Lê Tư Tề bị phế, em là Nguyên Long được lập Thái tử.[8]

Năm 1434, Lê Khôi lúc ấy giữ chức Nhập nội thiếu úy cùng với Hành khiển Tổng quản Lê Truất đốc suất các quân ở Tân Bình, Thuận Hóa cùng với nhập nội tư mã Lê Liệt tuần tra biên giới, đề phòng quân Chiêm Thành vào cướp phá.

Năm 1437, Lê Khôi được phong làm Nhập nội tư mã, Tham trị chính sự, kiểm quản Tây Đạo. Tháng 12 cùng năm, ông làm Trấn phủ sứ lộ Nghệ An.[9]

Năm 1439, Lê Khôi đi cùng vua Lê Thái Tông đánh Ai Lao, bắt tướng Ai Lao là Đạo Mông.[8]

Năm 1440, Lê Khôi đi đánh châu Thuận Mỗi cùng với vua Lê Thái Tông, năm 1441, tù trưởng Man tên Nghiễm đẫu hàng. Vua Lê Thái Tông đem quân trở về, ông được thăng làm Nhập nội đô đốc, sau, chưa rõ vì lý do gì, ông bị giáng chức.[8]

Năm 1443, ông được phục chức, làm Nhập Nội Thiếu úy, trấn thủ Nghệ An. Lúc ông mới đến, sĩ phu, dân chúng đứng chật hai bên đường trông đón, giơ tay đến trán mừng reo rằng: Chúng tôi mong ông lâu rồi ! Nay trời mới giáng phúc cho dân tôi đấy ư ? Ông làm quan ở Nghệ An được vài năm, chính sự công bình, kiện cáo rõ ràng, mùa được, dân khỏe, tiếng ca tụng công đức vang khắp đường ngõ.[8]

Năm 1444, vua Chiêm là Bí Cai tiến đánh cướp thành Châu Hóa, năm 1445 lại tiến đánh đánh thành An Dương thuộc Châu Hóa, vua Lê Nhân Tông sai Tư đồ Lê Thận, đô đốc Lê Xí ứng cứu, Lê Khôi thống suất quân ở trấn tăng viện. Trận này Đại Việt chiến thắng, vua phong ông làm Nhập nội tham dự triều chính.

Năm 1446, Đô đốc Lê Khả đem đại binh đánh Chiêm, Lê Khôi làm tiền quân, phá tan đồn ải quân Chiêm, vượt Thi Giang, đến cửa biển Thi Nại, rồi vượt biển đến đất Chiêm. Tướng Chiêm biết tiếng ông, liền hỏi: Có phải là ông Tư mã đấy chăng. Lê Khôi liền bỏ mũ trụ ra cho quân Chiêm thấy, quân Chiêm sụp ngựa xuống lạy, biếu sản vật, đầu hàng. Lê Khôi đến đâu, quân Chiêm tan vỡ đến đấy, đánh đến thành Đồ Bàn, bắt được vua Chiêm là Bí Cai.

Lúc đem quân trở về, ông mắc bệnh, mất ở chân núi Long Ngâm, cửa biển Nam giới, thuộc địa phận Hà Tĩnh ngày nay. Triều đình bãi triều ba ngày, truy phong tước Nhập nội Đô đốc, thụy là Trung Hiển. Sau truy tặng Nhập nội kiểm hiệu Tư không, Bình chương sự, đổi tên thụy là Vũ mục công.[8]